勃林格精神分裂症相关认知障碍药物研发最新进展备受关注 │ 2021 CSP

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12月24日，中华医学会第十九次全国精神医学学术会议上，在北京大学第六医院于欣教授和中南大学湘雅二医院李凌江教授的主持下，北京大学第六医院司天梅教授和首都医科大学附属北京安定医院王刚院长分别就精神分裂症相关认知障碍（CIAS）药物研发概况和BI 425809（GlyT1抑制剂）治疗CIAS的最新研究结果进行了分享。
勃林格殷格翰自主研发的治疗CIAS新药——BI 425809是一种新型强效选择性甘氨酸转运体1抑制剂，BI 425809在II期临床试验的探索研究中初步展现出显著的认知功能改善作用，并具有良好的安全性和耐受性，总体不良反应发生率与安慰剂组接近，该结果于2021年3月发表在国际顶级期刊Lancet Psychiatry上。
基于令人振奋的II期研究结果以及巨大的未满足治疗需求，该药已通过FDA和国内NMPA批准获得突破性疗法认定，目前正在进行全球多中心III期临床试验，并且中国同步参与III期临床试验。



此次会议上分享的II期临床试验数据来自于一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对BI 425809治疗精神分裂症相关认知障碍的疗效和安全性进行初步评估，同时探索最佳给药剂量。

该研究共纳入509例病情稳定的精神分裂症门诊患者，在接受原有标准治疗的基础上，按照1:1:1:2随机分组至BI 425809 2mg/d组、5mg/d组、10mg/d组、25mg/d组和安慰剂组添加治疗，使用MATRICS共识认知成套测验（MCCB）总体综合T评分相对于基线的变化，评估治疗前后认知功能的改变。经过12周的治疗，结果显示：

1

BI 425809 10mg/d和25mg/d组达到主要疗效终点

BI 425809 10mg/d和25mg/d剂量组较安慰剂显著改善精神分裂症患者的MCCB总体综合T评分（效应值分别为0.34和0.30），在MCCB分领域评分方面，主要在处理速度、推理和解决问题以及工作记忆方面改善幅度最大，与安慰剂相比，以上认知领域在第12周时的评分较基线变化的矫正后平均值（95%可信区间）分别为1.73（0.00, 3.47），2.30（0.42, 4.19）和2.27（0.54, 4.00）。
2

BI 425809 10mg/d组在亚洲人群中同样显著改善认知功能

针对亚洲人群进行的亚组分析结果显示，BI 425809 10mg/d剂量组较安慰剂显著改善精神分裂症患者的MCCB总体综合T评分（P=0.012），与安慰剂相比，10mg/d剂量组治疗后较基线的MCCB总体综合T评分平均下降3.22（95%可信区间：0.71, 5.73）。
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总体安全性良好，不良反应与安慰剂接近

BI 425809各剂量组发生不良事件的患者比例与安慰剂组接近。BI 425809 2mg/d、5mg/d、10mg/d、25mg/d和安慰剂组中发生不良事件的患者比例分别为59%、52%、41%、42%和44%，发生药物相关不良事件的患者比例分别为21%、18%、16%、14%和17%。

关于精神分裂症相关认知障碍

（CIAS）



大约80%的精神分裂症患者存在不同程度的认知障碍，并且认知障碍在精神分裂症疾病早期就已出现，甚至早于阳性症状和阴性症状，并长期持续存在，贯穿疾病的全过程，而且认知障碍严重影响精神分裂症患者的社会功能和生活质量，然而目前尚没有药物获批用于治疗CIAS。
目前针对CIAS的药物研发靶点主要有：1）增强NMDA受体或AMPA受体功能（甘氨酸转运体1抑制剂、DAAO、AMPA受体增强剂等）2）调节GABA水平（如α5-GABA-A受体的正向调节剂和负向调节剂）3）激动D1受体或拮抗D3受体4）通过5-HT受体调节谷氨酸能信号传导5）作用于烟碱型乙酰胆碱受体的α7和β2亚基
过去围绕以上靶点开发了一些针对不同机制的治疗药物，均在II/III期失败或提前中止。现阶段，大部分针对CIAS的治疗药物尚处I-II期临床试验中，由勃林格殷格翰开发的BI 425809 已完成全球II期临床试验，目前在进行全球多中心III期临床试验阶段，并且中国同步参与III期临床试验。

关于BI 425809



BI 425809是一种正在开发的新型强效选择性甘氨酸转运体1（GlyT1）抑制剂，用于治疗CIAS。该化合物通过抑制GlyT1，减少突触间隙甘氨酸的再摄取，增加突触间隙甘氨酸的浓度，增强NMDA受体的信号传导，从而增强谷氨酸能神经传递和下游的神经可塑性过程，改善认知功能。

关于勃林格殷格翰



勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）是一家致力于人类生物制药化学和动物健康产品的医药公司，也是世界上最大的私有制药企业。1994年进入中国，中国总部位于上海。勃林格殷格翰集团名列全球前20位，勃林格殷格翰在针对CNS疾病的开发方面拥有一系列创新管线，CNS管线重点包括精神分裂症、抑郁症、边缘型人格障碍、创伤后应激障碍和阿尔茨海默病等。希望为精神障碍患者提供创新治疗药物和整体解决方案，帮助精神障碍患者恢复功能，回归正常生活。



参考文献：1. Fleischhacker WW, et al. Lancet Psychiatry. 2021;8(3):191-201.