SARS-CoV-2的入侵、增殖与变异

gagagugu

SARS-CoV-2入侵人体的主要受体有血管紧张素转化酶2（ACE2）、还包括去唾液酸糖蛋白受体1( ASGR1) 和 含环状结构跨膜蛋白1（KREMEN1）等 [1]，值得一提的是，本世纪流行的三大冠状病毒中，2003年的SARS和如今的SARS-CoV-2，都以ACE2为主要受体从而入侵人体，而2012年在沙特阿拉伯发现的中东呼吸综合征MERS病毒则主要以DPP4为受体，但也会以ACE2作为受体，其死亡率高达36%，所幸MERS-CoV的R0仅有0.69，传播较少。
本文将以ACE2为靶点，介绍SARS-CoV-2入侵人体的过程。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统

血管紧张素I转化酶（ACE）和血管紧张素转化酶2（ACE2）均属于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和激肽-缓激肽系统（KKS）家族。血管紧张素原在肾素的作用下生成血管紧张素I（Ang I），Ang I收缩血管的能力并不强，主要影响肾内血流分布、肾上腺素释放等。Ang I在ACE的作用下转化成血管紧张素2（Ang II），而Ang II 具有强烈的收缩血管、升高血压的作用，因此医学上经常通过抑制该过程达到降压的目的。



图1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（部分）

而ACE2可将Ang I转化为无活性的血管紧张素1-9，或将Ang II水解成具有舒张血管、抗炎、抗增生作用的Ang1-7，达到拮抗Ang II的作用。总的来说，ACE2与Ang II的1型和2型受体有很强的亲和力，调节血压、体液平衡、炎症、细胞增殖、肥大和纤维化等。同时该基因的器官和细胞的特异性表达提示其可能在调节心血管和肾脏功能以及生育方面发挥作用。
值得一提的是，作为SARS-CoV-2的主要受体，在10岁以下儿童中，ACE2基因表达最低，在10-17岁青少年组、18-24岁青年组和25岁及以上成人组中，ACE2基因表达随着年龄增长而增加[2]。老年人体内ACE表达多于年轻人，男性ACE2表达多于女性。但目前没有大样本数据表明亚洲人比欧美人体内ACE2表达更高。
SARS-CoV-2及其刺突蛋白结构





图2. SARS-CoV-2结构[3]

SARS-CoV-2结构由一条单链RNA和四种蛋白质组成，其中RNA基因链是病毒的遗传物质，最外层的刺突蛋白（S蛋白）主要功能是与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2酶)结合，让冠状病毒颗粒融合到细胞内部， 进行复制，生产更多的下一代病毒颗粒，也极易发生突变的位置。S蛋白下面的包膜蛋白（E蛋白）主要功能是保护内部的RNA基因链；膜蛋白（M蛋白）也是病毒颗粒包膜的组成部分；而最内部的核衣壳蛋白（N蛋白）与 病毒RNA基因链条结合构成的螺旋折叠结构，在病毒复制过程中发挥重要作用，由于N蛋白表达量较高，因此抗原检测通常是测定N蛋白，且对各变种病毒均有效。
刺突蛋白极易发生突变,它是病毒感染宿主的首要关键蛋白



图3. SARS-CoV-2刺突蛋白的结构[4]

SARS-CoV-2的刺突蛋白表面，存在着许多聚糖（糖衣），刺突蛋白则包裹在聚糖分子内部，就像披着羊皮的狼，躲避人体内免疫系统的识别和监视。而受体结合结构域RBD则是SARS-CoV-2与人体细胞表面富集的ACE2受体结合的部位。

SARS-CoV-2入侵过程





图4. SARS-CoV-2的生命周期[5]（图片来源于 Nature Portfolio）

与其他病毒相比，SARS-CoV-2的刺突蛋白非常灵活，可以任意掉头、摇摆、转动，对临近的细胞表面进行彻底的扫视，一旦发现结合部位（如ACE2），则利用自身的RBD与ACE2受体结合。当两者结合后，SARS-CoV-2会利用宿主蛋白酶TMPRSS2或组织蛋白酶L，TMPRSS2是呼吸道细胞表面大量存在的一种酶，剪切刺突蛋白S2亚基上的一个位点（氨基酸残基），进而暴露疏水性氨基酸，这些氨基酸会嵌入宿主细胞膜，随后将病毒外膜与宿主细胞膜拉近并融合在一起，完成侵入细胞的过程。

在侵入细胞后，SARS-CoV-2便驯服宿主细胞为其打工，朝着有利于自己的方向大肆改造宿主细胞：包括将许多细胞器占为己有、将其改造成适合自己生存增殖的类型、产生大量自身mRNA的拷贝、利用细胞合成自身遗传物质及各类蛋白、组装成大量新的完整的病毒颗粒。

同时，SARS-CoV-2在感染细胞进行复制增殖后，为了最大限度的逃避免疫系统的识别，并不会直接从细胞中逸出，而是指挥受感染细胞与表达ACE2的相邻健康细胞融合，发展为最多20个细胞核的单个大呼吸道细胞，也被成为合胞体。如此一来，一方面可以躲避免疫系统的侦查，甚至利用免疫细胞的ACE2受体，直接侵入免疫细胞内部，另一方面可以让受感染细胞存活更长时间，制造更多的病毒颗粒。

而在每次病毒遗传物质复制的时候，基因位点皆有很小的概率会发生的错误复制从而产生突变位点，因此病毒在宿主体内存活的时间越久，遗传物质复制的次数越多，病毒发生变异的概率就越大。

参考资料：
(1) Gu, Y.; Cao, J.; Zhang, X.; Gao, H.; Wang, Y.; Wang, J.; He, J.; Jiang, X.; Zhang, J.; Shen, G.; et al. Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2. Cell Research 2022, 32 (1), 24-37. DOI: 10.1038/s41422-021-00595-6.
(2) Bunyavanich, S.; Do, A.; Vicencio, A. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA 2020, 323 (23), 2427-2429. DOI: 10.1001/jama.2020.8707（3）https://zh.herongyang.com/3000003_%C3%A6%C2%96%C2%B0%C3%A5%C2%86%C2%A0%C3%A7%C2%97%C2%85%C3%A6%C2%AF%C2%92%C3%A7%C2%BB%C2%93%C3%A6%C2%9E%C2%84.html
（4）https://www.nature.com/articles/d41586-021-02039-y?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata
（5）https://mp.weixin.qq.com/s/osQRNT-8d89igwFi-0CP3A