审时“度”势，特应性皮炎的治疗模式发生了新变化!

静水流深

*仅供医学专业人士阅读参考


关注2022 AAD会议，聚焦AD前沿进展

2022年3月25日，一年一度的美国皮肤病学会（AAD）年会盛大召开。会议汇集了来自世界各地的皮肤科专家，以研究报告、案例分享以及互动讨论等形式为我们带来多种皮肤病诊疗研究领域的精彩内容。
在国际皮肤病相关会议中，特应性皮炎（AD）历来备受关注。随着近年来生物医药领域的发展，AD治疗迎来了生物治疗新时代，临床治疗模式也因此发生了历史性转变。在此次AAD会议中，不少研究者就此展开论述和研讨，下面就跟着小编一起来了解一下相关内容吧！

传统治疗捉襟见肘，

AD进入生物治疗新时代
  AD治疗包括基础治疗（如保湿剂、润肤剂）、外用药物治疗、光疗以及系统治疗等方法：轻度AD患者常采取局部外用钙调神经磷酸酶抑制剂、糖皮质激素等药物，而中重度AD患者应考虑启用系统治疗，如糖皮质激素、系统免疫抑制剂。然而，不少真实世界研究发现，上述外用及系统治疗方法在有效性和安全性上均存在一定的局限性，而生物制剂——IL-4/IL-13抑制剂度普利尤单抗的出现和应用改变了AD治疗格局。 本次AAD会议上，研究者公布了一项针对中至重度儿童AD患者（<12岁）长达1年的观察性研究（PEDISTAD）结果，重点关注其在真实世界中的实际治疗模式和效果[1]。研究结果显示，目前，局部治疗仍是儿童AD患者最常用的治疗方法（基线占比约为77%），常见系统治疗药物为全身糖皮质激素以及传统免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环孢素）。 根据基线时湿疹面积及严重度指数（EASI）、皮损受累面积（BSA）以及患者报告结局（PROs）的评估结果，在局部外用治疗的基础上，儿童AD患者疾病控制欠佳；而瘙痒峰值数值评定量表（PP-NRS）评分显示，常规系统治疗未能很好地帮助患者控制瘙痒等症状，且仅MTX治疗组患者的生活质量评分（CDLQI）有显著改善。据此，无论是局部治疗亦或是常规系统治疗，儿童AD患者的治疗需求均未得到充分满足。 那么成人AD患者呢？一项来自欧洲的前瞻性观察研究（EUROSTAD研究）针对成人AD患者的系统治疗模式展开探索（中位随访时间为20.5个月）[2]。研究结果表示，85.4%接受系统治疗的成人患者为中至重度AD；随访期间，76.6%的患者经历过治疗中止（原因主要包括缺乏疗效、疾病已得到良好控制等），20.2%经历过系统治疗的转换（其中55.2%因疗效不佳）；而在接受不同系统疗法的患者中，分别有87.6%、81.5%和66.3%接受系统糖皮质激素、环孢素和甲氨蝶呤的患者停止治疗。 无独有偶，一项为期5年的国际多中心观察性研究（GLOBOSTAD）亦调研了AD患者在接受度普利尤单抗治疗前的基线特征和治疗模式[3]。研究发现，75.7%的患者因既往治疗失败而接受度普利尤单抗治疗，55.9%患者报告在接受度普利尤单抗治疗前曾接受其他系统治疗。然而，从入组患者基线时的疾病严重程度以及对既往治疗的反应来看，这些患者的疾病负担仍然非常高（表1），传统治疗的疾病控制效果不尽人意。 表1：GLOBOSTAD患者基线时疾病严重程度

  从以上研究可以看出，AD传统治疗存在不足之处。新型生物制剂度普利尤单抗的应用是否有望改变这一局面呢？

在PEDISTAD研究中，2.6%的儿童AD患者接受了度普利尤单抗治疗，尽管这些患儿基线时的疾病严重程度较高，但与免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤相比，经度普利尤单抗治疗后的患者，多项临床评估指标及PROs均得到显著改善（图1）[1]；而EUROSTAD研究中，38.6%的成人AD患者接受度普利尤单抗治疗，其中仅18.4%患者在随访期间停止治疗，相较于甲氨蝶呤和环孢素，使用度普利尤单抗治疗的患者更有可能持续接受治疗（图2）[2]。因此，在传统治疗模式遭遇瓶颈之时，度普利尤单抗的出现和应用为AD患者长期控制带来了新的希望。



图1：PEDISTAD研究中，接受不同系统治疗药物后，儿童AD患者临床评估指标和PROs的改善情况



图2：EUROSTAD研究中，不同系统治疗方案的治疗时间分析

长期治疗带来多重临床获益，度普利尤单抗推动传统治疗模式转变
   AD是一种慢性疾病，疾病的反复和多样决定了治疗管理的长期性和艰巨性。那么，度普利尤单抗到底可为AD长期治疗带来哪些获益，AD治疗模式又因此发生了哪些改变呢？ 会议上，研究者展示了来自PROSE注册中心的研究数据，入组AD患者（≥12岁）接受18个月度普利尤单抗治疗后，各项临床评估指标和PROs，包括EASI、BSA、PP-NRS、患者湿疹自我检查评分量表（POEM）、DLQI和患者整体疾病评估（PGAD），均得到持续的显著改善（图3）[4]。


图3：AD患者接受度普利尤单抗治疗18个月后，各临床评估指标及PRO改善情况
此外，有学者对真实世界研究（RELIEVE-AD研究）中的研究数据进行盘点分析发现，在更长时间（30-36个月）的治疗随访中，度普利尤单抗仍然保持良好的疗效，无疾病复发的患者比例随着治疗时间的推移而显著上升（图4），患者的睡眠状况也得到了快速和持续的改善，AD相关的皮肤疼痛、灼烧和敏感性评分显著下降，瘙痒症状得到明显缓解（图5）[5]。这些研究均证实了度普利尤单抗在AD长期控制中的有效性。


图4：在过去4周内，无AD发作的患者比例



图5：AD患者睡眠情况以及相关症状的改善
另外，由于皮肤屏障障碍，AD患者易发生皮肤感染，进而加重皮损。一项采用美国Optum Clinformatics数据库数据进行的回顾性、观察性研究结果显示，AD患者在使用度普利尤单抗治疗的12个月期间，皮肤感染发生率显著降低，从基线时24.7%降至11.2%，且系统/局部抗菌药物的使用也显著减少（图6）[6]，说明度普利尤单抗有助于降低治疗期间皮肤感染的发生风险，相对安全。



图6：使用度普利尤单抗前后，AD患者（A）皮肤感染和（B）使用全因抗菌药物的患者比例
联合用药是AD传统治疗的常见用药模式，但倘若联用不当，可能引起不恰当的药物相互作用，降低预期疗效或产生意外的不良反应。美国学者就RELIEVE-AD研究中成人AD患者接受度普利尤单抗后的联合用药情况进行了分析和探讨，结果公布于本次AAD会议上[7]。报告显示，AD患者在接受度普利尤单抗治疗后，联合用药的情况显著减少，单药治疗（没有伴随用药）的患者比例由基线时12.8%上升至治疗1月时的39.6%，且该比例在随访期间持续上升，在第30-36个月时，超过一半（54.4%）的患者报告仅使用度普利尤单抗治疗（图7）。


图7：度普利尤单抗治疗期间，联合其他治疗类别数目（左）以及按治疗类别分类的伴随疗法（右）

（治疗类别共5个类别：外用药、Crisaborole软膏、系统性类固醇、系统性免疫抑制剂、紫外线疗法，不包括度普利尤单抗）
度普利尤单抗在AD临床治疗中的应用不仅提高了治疗的有效性和安全性，同时在减少感染风险和用药复杂性上也有诸多助力。这一新的治疗选择为我们带来了AD治疗模式的革新。

靶向2型炎症核心机制，

拓展疾病治疗领域
  Th2细胞介导的2型炎症被认为是AD的基础特征，2型炎症细胞因子IL-4和IL-13是介导AD发病的重要细胞因子。度普利尤单抗通过同时靶向IL-4和IL-13，双重阻断其介导的信号转导通路，抑制2型炎症，从而发挥疗效。 除了AD，2型炎症还驱动了其他多种疾病的病理生理。基于GLOBOSTAD研究数据，研究者发现，绝大多数（81.3%）AD患者还患有其他2型炎症性共病，如过敏性鼻炎、哮喘等[8]。针对2型炎症而发挥疗效的度普利尤单抗可能在AD共病的治疗中也具有潜在疗效。在本次AAD会议上，*针对度普利尤单抗在其他2型炎症疾病治疗中的应用也有相关研究报道。 LIBERTY-PN PRIME2是一随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验，评估了度普利尤单抗在结节≥20个且具严重瘙痒症状的结节性痒疹（PN）成年患者中的疗效和安全性[9]。PRIME2研究显示，与安慰剂相比，度普利尤单抗在改善成人PN患者瘙痒反应和皮肤病变方面具有显著作用（图8）；且度普利尤单抗治疗PN的安全性与已知数据一致（表2）。


图8：WI-NRS改善≥4（左）以及IGA PN-S为0或1（右）的患者比例

WI-NRS改善≥4：患者瘙痒较基线有临床意义上的显著减少；

IGA PN-S：研究者总体评分

表2：从基线到第24周，治疗期间出现的不良事件（TEAE）≥1例的患者百分比

  此外，会议中还有一项探索度普利尤单抗对慢性自发性荨麻疹（CSU）潜在疗效的临床试验结果公布[10]。CSU临床治疗以抗组胺药物为主，但在此基础上，仍有许多患者疾病未能得到有效控制，持续瘙痒和出疹。LIBERTY-CSU是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，Study A的研究对象为年龄≥6岁的中重度CSU患者，这些患者尽管使用了H1抗组胺药物却仍有症状，且既往未接受过omalizumab的治疗。与仅接受背景治疗（H1抗组胺药）的患者相比，接受度普利尤单抗的CSU患者在24周时瘙痒严重程度评分（ISS7）、荨麻疹活动评分（UAS7）和荨麻疹严重度评分（HSS7）均较基线有显著改善（图9），且度普利尤单抗在CSU患者中具有良好的耐受性和安全性。这一研究结果为仅依赖于抗组胺药无法实现疾病控制的CSU患者带来了新的曙光。


图9：度普利尤单抗治疗24周，CSU患者ISS7、UAS7和HSS7较基线有显著改善

*度普利尤单抗目前在中国仅获批外用药控制不佳或不建议使用外用药的6岁及以上儿童和成人中重度AD适应症

总结：本次AAD会议内容精彩纷呈。各皮肤病领域研究成果不断涌现，有力地推动了学科的发展。其中不少研究汇报围绕AD治疗展开，对AD传统治疗模式、生物治疗带来的格局变化进行了深度的剖析、研讨。度普利尤单抗是治疗AD的新型生物制剂，在真实世界中被证明可持续改善患者的症状体征以及生活质量，整体安全性良好，有助于AD长期控制。度普利尤单抗的治疗还可减少伴随用药以及皮肤感染风险，对AD共病的治疗也有潜在益处，可为患者带来多重获益，创新治疗模式。

参考文献：

[1]Eulalia Baselga, et al. AAD 2022. #P33553.

[2]Marjolein de Bruin-Weller, et al.AAD 2022. #P34574.

[3]Silvia M. Ferrucci, et al. AAD 2022. #P34332.

[4]Jerry Bagel, et al. AAD 2022. #P34313.

[5]Bruce Strober, et al. AAD 2022. #P33322.

[6]Peck Ong, et al. AAD 2022. #P34326.

[7]Dimittri Delevry, et al. AAD 2022. #32929.

[8]Piergiacomo Calzavara-Pinton, et al. AAD 2022. #P34329.

[9]Gil Yosipovitch, et al. Presented at the 2022 AAD；Boston, MA, USA; March 25-29, 2022.

[10]Marcus Maurer, et al. AAD 2022. #P33004.

审批编号：MAT-CN-2204962     有效期至：2022年12月31日

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