抑制肿瘤生长,强化免疫疗效,这款“最便宜”的免疫辅助药物可能是抗癌「最佳拍档」

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免疫治疗的价格到如今已经是一降再降，还加入了医保。但作为一个单抗类药物，再怎么降，一年的治疗费用还是在万元这个数量级上。不过近日，巴塞尔大学的Jonas L?tscher和Christoph Hess等人可能发现了一个最便宜的免疫治疗药物。
他们发现，一种简单的金属离子——镁离子，具有激活T细胞上的共刺激分子LFA-1，促进T细胞活化，抑制肿瘤生长的功能[1]。镁离子还能与CAR-T和PD-1等免疫疗法产生协同效果，增强这些免疫治疗的效果。以往的临床数据也显示，接受CAR-T治疗和PD-L1抑制剂治疗的患者中，血清镁水平与预后相关。
而且，低镁血症也是癌症治疗中一个常见的并发症。20%接受博纳吐单抗治疗的患者，25%接受CAR-T治疗的患者，还有90%以上接受铂类化疗的患者，都会出现低镁血症[2-4]，这可能影响他们的治疗效果。使用这些药物的患者可能更需注意镁的补充。



很多蔬菜、水果和坚果都富含镁

镁这种元素可以说十分常见，它是叶绿素的核心元素，在所有的绿叶菜，以及海带、紫菜等藻类和一些植物种子中都有较为丰富的含量。在医学中，硫酸镁也是十分常用且廉价的一种药物，可以用来抗惊厥，降血压。肿瘤科中也会用硫酸镁来减轻化疗的不良反应，预防血管炎的发生。
在免疫系统中，镁似乎也有很重要的作用。在缺镁饮食的小鼠中，肿瘤的转移扩散速度加快，对流感病毒的抵抗能力也下降了[5,6]。在免疫系统中，镁离子是怎么起作用的呢？
研究人员首先测试了镁离子对CD8+T细胞的影响。代谢分析表明，缺失镁离子的环境下，T细胞的糖酵解快速减弱，补充镁后又恢复正常。使用CD3抗体和CD28抗体刺激时，缺镁环境下的T细胞活化程度也显著降低。但幼稚T细胞的各方面活性不太受镁离子浓度的影响。



在CD3抗体和CD28抗体激活下，镁离子浓度越高，T细胞表面的激活标志物CD69水平越高

根据这些信息，研究人员筛选出了镁离子可能作用的靶点——LFA-1。LFA-1是一种整合素，由CD11a和CD18两部分构成。在TCR被抗原激活后，LFA-1的构象会发生变化，参与T细胞的活化。而镁离子可以通过与CD11a和CD18上的金属离子依赖性粘附位点结合影响这一过程，启动下游的信号通路，促进T细胞脱颗粒，杀伤靶细胞。
在体内，镁离子对T细胞的激活也同样重要。在短期低镁饮食后，小鼠体内各部位的镁含量均迅速降低，但整体的健康状况与正常饮食相似，体重没有明显改变，血液中的CD8+T细胞频率和表型分布也无显著差异。但当注射CD3和CD28抗体以激活T细胞时，只有正常饮食的小鼠体内的T细胞得到了重复的激活。
那是否可以把镁离子用作一种免疫治疗药物？研究人员在小鼠体内植入了表达OVA抗原的结肠癌细胞。在肿瘤长到可触及后，研究人员使用OVA特异性T细胞来治疗小鼠，并开始向肿瘤内注射氯化镁。
瘤内注射氯化镁显著增加了局部的镁离子浓度，引流淋巴结中的镁离子浓度也受到不同程度的影响，而血清镁离子浓度基本没有改变。肿瘤中镁离子浓度的改变也让治疗效果明显改善，肿瘤体积大约只有对照组的25%。但如果使用敲除了LFA-1的T细胞治疗，瘤内注射氯化镁就没有效果了，肿瘤体积与对照组相似。



瘤内注射氯化镁抑制了肿瘤生长

研究中还发现，瘤内注射镁离子后，肿瘤中浸润的T细胞表面PD-L1表达显著增加。随后的试验也证明，镁离子与PD-1抑制剂有协同作用，两者联合使用能产生最好的肿瘤抑制效果，肿瘤体积最小，小鼠的寿命也最长。在CAR-T治疗的小鼠中也发现了类似的现象。



镁离子与PD-1产生协同作用

此外，研究还发现，低镁饮食就足以在小鼠中让CAR-T治疗的效果减弱。这也促使了研究人员回顾性分析了临床数据中，接受免疫治疗的患者血清镁离子水平与预后的关系。
分析显示，96名接受CD19靶向CAR-T治疗的患者中，血清镁水平低于1.7mg/dL的患者总生存期和无进展生存期较低。在65名接受新辅助化疗和PD-L1抗体治疗的患者中，低镁血症同样与病理完全缓解率和影像学缓解率较低，总生存期和无事件生存期较短相关。
论文作者L?tscher博士表示：“现有的数据还无法回答定期补充镁能否有助于癌症的治疗。在接下来的研究中，我们计划进行前瞻性研究，测试镁作为免疫系统催化剂的临床效果。”
但对于患者来说，多吃些富含镁的瓜果蔬菜肯定是有好处的。除镁之外，其中的膳食纤维也是我们抗癌的一大助力。

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参考文献：
[1]. L?tscher J, i Líndez A A M, Kirchhammer N, et al. Magnesium sensing via LFA-1 regulates CD8+ T cell effector function[J]. Cell, 2022.[2]. Abramson J S, Palomba M L, Gordon L I, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study[J]. The Lancet, 2020, 396(10254): 839-852.[3]. Markman M, Rothman R, Reichman B, et al. Persistent hypomagnesemia following cisplatin chemotherapy in patients with ovarian cancer[J]. Journal of cancer research and clinical oncology, 1991, 117(2): 89-90.[4]. Coyle L, Morley N J, Rambaldi A, et al. Open-Label, phase 2 study of blinatumomab as second salvage therapy in adults with relapsed/refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Leukemia & lymphoma, 2020, 61(9): 2103-2112.[5]. Nasulewicz A, Wietrzyk J, Wolf F I, et al. Magnesium deficiency inhibits primary tumor growth but favors metastasis in mice[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2004, 1739(1): 26-32.[6]. Kanellopoulou C, George A B, Masutani E, et al. Mg2+ regulation of kinase signaling and immune function[J]. Journal of Experimental Medicine, 2019, 216(8): 1828-1842.