了解错配修复系统和微卫星不稳定更好地制定精准的治疗方案
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·小知识·
微卫星不稳定
生物学者们发现家族性和散发性癌症均未表现出染色体杂合性的缺失，肿瘤组织的KRAS、P53 和 APC 的突变发生率相似。只是大多数家族性癌症在短的DNA重复序列中有广泛的改变，表明肿瘤发展过程发生许多错误复制。13%的散发性癌症具有相同的异常，且这些均与家族性病例相关。提示，家族性肿瘤发生的机制不同于经典的肿瘤抑制基因介导的机制。长度在1个到6个碱基序列的短串联重复序列（STR或SSRs）组成的微卫星，是分布在基因组编码区和非编码区的重复DNA序列。常见重复序列包括：双碱基CA/GA、单碱基A/T等。微卫星非随机分布在蛋白质编码区，UTR 和内含子区，为原核生物快速适应环境变化提供分子基础。蛋白质编码区的 SSR 扩增和/或缩短可通过移码突变或扩增导致mRNA 获得或丧失基因功能，最终导致表型变化。1997年制定与肿瘤DNA错配修复缺陷相关的基因组不稳定性的形式被称为微卫星不稳定性 (MSI)。
微卫星和错配修复的关系。 DNA聚合酶滑过串联重复导致复制长度错误时，其错误被错配修复通路修复。错配修复缺陷导致的不稳定就保持不变。许多致癌基因和抑癌基因都含有微卫星，微卫星的不稳定导致这些基因的突变而致肿瘤发生。错配修复系统是通过修复DNA复制过程中发生的碱基对错配和插入/缺失，在DNA稳态中起着至关重要的作用。主要机制有：其一，错配修复（MMR） 基因的种系突变（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因的突变）或者导致等位基因特异性 MSH2 失活的 EPCAM 基因缺失。MMR 基因或 EPCAM 的种系突变定义为林奇综合征 (LS)。其二，在 CpG 岛甲基化表型 (CIMP) 的背景下，与体细胞发生MLH1 启动子甲基化有关，致散发性 MSI 结直肠癌。MMR基因突变(胚系或散发) 或修饰(甲基化)一定导致MSI；MSI不一定是MMR基因突变。MMR缺陷的肿瘤细胞微卫星序列的突变率是正常细胞的100~1000倍。临床常规使用PCR和免疫组化检测MSI。MSI-PCR检测五个标准化位点的微卫星长度。免疫组织化学检测四种蛋白质(MSH2、MSH6、MLH1 和 PMS2）的存在与否参与 MMR 通路。根据5个微卫星位点将MSI程度可以被分成三类：微卫星高度不稳定性MSI-H（两个或多个微卫星显示不稳定）、微卫星低度不稳定性MSI-L（1个微卫星不稳定）、微卫星稳定性MSS（0个微卫星不稳定）。MSI-L 和 MSS 肿瘤具有相似的是表型。任一蛋白的缺失都提示deficient MMR（dMMR）。dMMR（MMR缺失）相当于MSI-H，pMMR(MMR功能正常)相当于MSI-L或MSS。
MSI-H在多个瘤种的发生率。MSI-H广泛存在于实体肿瘤中，研究发现：，MSI所有肿瘤类型中的总体发生率为3.8%, 其中子宫内膜癌31.4%、结直肠癌19.72%和胃癌19.09%，而多形性胶质母细胞瘤发生率最低0.25%。MSI模式在各种类型的癌症中存在显著的异质性。结肠腺癌MSI发生率高于直肠腺癌(19.7% VS 5.7%)。MSI-H/dMMR型结直肠癌（CRC）患者具有相似的病理特征：包括右半结肠更常见，淋巴结或远隔脏器转移较少，低分化患者比例更高，发生率随分期升高而降低等。MSI-H/dMMR结直肠癌呈现基因组高突变表型，dMMR-MSI-H 肿瘤被免疫细胞大量浸润。
MSI-H与PD-L1和TMB之间的关系。2.9%的病例会同时出现TMB-H、MSI-H和PD-L1，在结肠直肠腺癌（12.8%）和食管腺癌（14.6%）中高（P<0.05），在非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤低。TMB-H和MSI-H的重合率在结直肠癌（44.2%）、食管胃腺癌（27.7%）和子宫内膜癌（31.0%）中比例较高（所有差异P<0.05）。在缺失MSI时存在TMB-H，而MSI-H同时TMB-L的情况却很少见（子宫内膜癌除外）。比较TMB-H或MSI-H，与PD-L1同时阳性表达，NSCLC和恶性黑色素瘤(MEL)的比例将提高，分别从0.5%和0.0%提高至12.7%和32%，因为MSI-H在NSCLC和MEL癌种中表达低所致；其他肿瘤内源性和外源性的因素同样影响MSI、TMB、PD-1/PD-L1表达之间复杂的相互作用，如肿瘤浸润淋巴细胞，微生物菌群，或病毒感染等等。
MSI-H/dMMR对结直肠癌预后、疗效预测具有重要指导意义。研究显示：MSI-H/dMMR是Ⅱ期结直肠癌预后因子和辅助化疗的疗效预测因子。MSI-H/dMMR型Ⅱ期结直肠癌患者预后较好，与MSS患者相比，MSI-H患者无病生存率显著更高，给予5-FU 辅助化疗非但不能生存获益，反而对长期生存产生不利影响。2015年新英格兰发表了帕博利珠单抗在三个独立的患者队列的临床探索关于dMMR-MSI-H CRC、pMMR-MSI-L CRC和 dMMR-MSI-H非CRCs 的有效率，在10名dMMR-MSI-H CRC患者中，4名患者在20周时部分缓解，5名患者病情稳定。18名pMMR-MSI-L CRC患者中对免疫治疗无反应。临床研究还确认了帕博利珠单抗在经治MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的持久临床获益。MSI-H/dMMR实体瘤患者成为使用帕博利珠单抗的准确目标人群。
总结MSI或MMR检测已成为所有结直肠癌患者常规检测推荐，作为这部分特殊人群，无论是ICH还是PCR,还是NGS方法。对于临床医师，理解和了解错配修复系统和微卫星才能更好地制定精准的治疗方案。
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