为什么有人在滑雪时突然无法控制四肢?科学家开发DNA检测手段，帮助快速筛查遗传性神经肌肉疾病
悉尼加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）的研究者们与来自澳大利亚、英国和以色列的合作者们共同开发了一种新的DNA检测法，与现有的检测方法相比，该技术能更快、更准确地识别一系列难以诊断的遗传性神经肌肉疾病。“通过使用这项技术，我们成功地诊断了所有已确诊患者的神经肌肉疾病，包括亨廷顿病、脆性X染色体综合征、遗传性小脑共济失调、强直性肌营养不良、肌阵挛性癫痫、运动神经元疾病等等。”加文研究所基因组技术主任、本文的通讯作者Deveson博士说。
短串联重复序列（STR）扩增障碍是人类神经系统疾病的重要原因，与DNA重复单位拷贝数的异常扩展有关，目前已知超过了50种神经和神经肌肉疾病是由STR引起的，这项技术覆盖了这些已知的神经致病性STR。
“神经肌肉疾病往往难以诊断，因为患者的症状多样，再加上识别重复序列具有的挑战性以及现有基因检测方法的局限性。”Deveson博士说。
该研究于2022年3月4日发表在《科学进展》杂志上。研究结果证实了该技术的准确性，并允许该团队开始验证性实验，以使该技术能在世界各地的病理诊断系统中使用。
论文截图
“当我在一次滑雪课上遭遇了平衡障碍时，第一次意识到似乎有些不对劲。” 一位参与研究的患者约翰说。
“这些年来我一直很担忧，因为这些症状的严重程度不断加剧，从一开始的正常活动到无法独立行走。十几年来，我进行了一次又一次的检查，但完全不知道是哪里出了问题。”约翰说，他最终被诊断出患有一种罕见的基因疾病，叫做CANVAS，这种疾病会影响大脑的功能。
他说：“最终通过基因检测确诊了我的疾病，这让我感到欣慰。令人兴奋的是，在不久的将来，其他患有这种疾病的人能够比我更快地得到诊断结果。”
“对于约翰这样的病人来说，这项新检测将改变游戏规则，有助于结束费时费力的诊断奥德赛。”该论文的共同作者、来自美国康科德医院的临床神经学家Kishore Kuma博士说。
DNA重复序列的异常扩张可以通过家族遗传，通常引发肌肉和神经损伤及全身的并发症，最终可能危及生命。
更快、更准确的诊断
有助于避免“诊断奥德赛”
Kumar博士说，现有的对于DNA扩增障碍疾病的基因检测方法可能纯属在碰运气。“当患者出现症状时，很难判断他们属于这50多个基因扩展中的哪一种疾病，所以医生必须根据患者的症状和家族史来决定检测哪些基因。如果测试结果为阴性，病人依旧得不到准确的诊断结果。这种检测可能会持续多年，到最后找不到与他们的疾病有关的基因。这种费时费力的诊断模式，我们称之为‘诊断奥德赛’，这会给病人及其家属带来很大的压力。”
“而这项新测试将彻底改变我们诊断这些疾病的方式，因为我们现在可以通过单一的 DNA 测试来检测已知的疾病，并给出明确的基因诊断，帮助病人避免多年不必要的肌肉或神经组织活检，也能帮助避免治疗抑制患者免疫系统的风险。”Kumar博士补充道。
虽然这种疾病不能治愈，但是更快的诊断可以帮助医生更早地识别和治疗疾病并发症，例如与弗里德赖希共济失调相关的心脏问题。
如何扫描已知的和新的疾病
这种新技术使用单一的DNA样本，该样本通常从血液中提取，并且利用纳米孔测序来扫描病人的基因组。
“我们对纳米孔装置进行了编程，使其能够研究已知的大约40个与疾病有关的基因，并识别这些导致疾病的长串联重复序列。”他说。“通过解开两条 DNA 链并读取重复的碱基序列(A、T、G、C的组合) ，我们可以扫描出病人基因中异常的重复序列，来标记疾病的特征。”
“在一个测试中，我们能够搜索每一个已知致病序列，并有可能发现新序列，这些序列可能和某些尚未被描述的疾病有关。”Deveson博士说。
研究团队利用ONT ReadUntil对致病性STR位点进行定向测序｜参考资料1
有望在未来五年扩大使用范围
相对于标准测序，纳米孔技术更小巧、便携而便宜，研究小组希望它能够顺利用于病理实验室。Deveson博士补充道：“使用纳米孔技术，基因测序设备已经从冰箱大小缩小到订书机大小，成本约为1000美元，而主流 DNA 测序技术则需要数十万美元。”
研究小组期望在未来的两到五年内看到他们的新技术用于临床诊断。实现这一目标的关键步骤之一是为该技术获得可靠的临床认证。
这项研究的共同作者、来自哈里帕金斯医学研究院(Harry Perkins Institute of Medical Research)、从事罕见疾病遗传学研究的Gina Ravenscroft博士说，一旦这项技术获得认证，它也能将研究的重点转向遗传性疾病。
“成人发病的遗传性疾病不会像儿童疾病那样受到那么多研究者的关注。” 她解释道。“通过找到更多患有这些罕见疾病的成年人，以及那些可能还无症状的患者。我们可以通过队列研究更多地了解一系列罕见的疾病，否则很难做出诊断。”
参考文献
Igor Stevanovski, Sanjog R. Chintalaphani, Hasindu Gamaarachchi., et al. Comprehensive genetic diagnosis of tandem repeat expansion disorders with programmable targeted nanopore sequencing. Science Advances. 4 Mar 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abm5386
https://medicalxpress.com/news/2022-03-genetic-diseases-diagnosis-decades-days.html
编译：四七
编辑：酥鱼
排版：尹宁流
题图来源：Pixabay
研究团队
通讯作者 Ira Deveson：悉尼加文医学研究所基因组技术小组负责人，团队主要负责测试和开发用于研究和临床基因组学的工具。
第一作者 Igor Stevanovski：悉尼加文医学研究所基因组技术小组助理研究员
课题组主页 https://www.garvan.org.au/research/kinghorn-centre-for-clinical-genomics
Ira Deveson博士
研究团队
发布杂志Science Advances
发布时间 2022年3月4日
论文标题Comprehensive genetic diagnosis of tandem repeat expansion disorders with programmable targeted nanopore sequencing
（DOI：www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm5386）
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