肺动脉高压，靶向药物三联治疗知多少?
肺动脉高压是常见的肺血管疾病，是多种异源性疾病（病因）和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力（PVR）和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展右心衰竭甚至死亡。对于肺动脉高压靶向药物的三联治疗你了解多少？本文对此进行了介绍。
01
肺动脉高压靶向药物治疗的作用途径
?目前已知的肺动脉内皮功能调节主要有三条途径，即前列环素途径、一氧化氮途径及内皮素途径。 ?在肺动脉高压发病中，前列环素途径和一氧化氮途径呈下调趋势；而内皮素途径呈上调趋势，从而导致了肺动脉内皮功能的失调，进而引起PVR的增加、肺动脉高压，甚至右心衰竭的发生。
图1 靶向药物治疗的作用途径
02
肺动脉高压靶向药物的应用
表1 肺动脉高压的靶向治疗药物
?目前仍缺乏上述靶向药物之间的头对头比较试验；
?药物的选择应综合考虑药物可及性、适应证及禁忌证、副作用、疗效、与患者其他用药的潜在相互作用、合并症、患者意愿及经济条件等因素；
?用药时注意采用剂量滴定的方法确定每位患者个体化的用药方案。
03
肺动脉高压患者的治疗策略
推荐肺动脉高压患者根据危险分层制定治疗方案：
?低危或中危患者给予靶向药物单药或联合治疗；
?高危患者的联合治疗方案应包括静脉应用前列环素类似物；
?推荐对患者每3-6个月进行一次危险评估，以指导患者的治疗策略；
? 对于未达到低危治疗目标的患者应予以三联治疗或由单药治疗加至联合治疗；
? 最大程度药物治疗后仍未达到低危治疗目标的患者，可考虑肺移植。
图2 PAH患者治疗流程图
04
肺动脉高压靶向药物的联合治疗
联合治疗是指联用两种或两种以上不同作用途径的靶向药物进行治疗。
?鉴于肺动脉高压靶向治疗药物作用于病理过程的不同靶点，因此联合用药是合理选择；
?联合治疗的目的是发挥药物的最大疗效，降低毒性，减少药物剂量，以及使无效或疗效下降的治疗变为有效治疗等；
?联合用药必须注意药物间潜在的相互作用；
?联合用药必须是作用于不同信号通路的药物联合使用。 联合治疗主要有两种联合方式：序贯联合和起始联合。
?序贯联合是指先应用A药，效果不佳时再加用B药进行治疗。
?起始联合是指在起始治疗时便采用两种或两种以上药物进行联合治疗。 1.序贯联合 对于肺动脉高压序贯联合，指南给予selexipag+ERA+PDE-5iⅠ类推荐，证据级别较高，这主要是基于GRIPHON试验结果。其他三联治疗的证据级别均相对较低。
图3 指南对肺动脉高压患者三联治疗的推荐 GRIPHON研究亚组分析显示，与双联治疗组（ERAs+PDE5i+安慰剂）相比，三联治疗组（ERAs+PDE-5i+司来帕格）患者的无事件生存率显著升高。 2.起始联合 起始进行三联治疗的推荐级别也较低，证据水平C类。
图3 指南对肺动脉高压起始三联治疗的推荐 2014年发表的一项回顾性分析在19例患者中探究了起始三联治疗（波生坦+西地那非+依前列醇）的疗效。
研究显示：
?4个月后患者的运动耐量和血流动力学均有改善；
?平均随访41.2月后，其获益可以长期维持；
?与预后预测方程预测的生存率（1年75%, 2年60%，3年49%）相比，起始三联治疗患者的生存率（3年无患者死亡，100%）显著改善。
2020年Chest发表的一项回顾性研究对21例接受起始三联治疗（安立生坦+他达拉非+皮下注射曲前列尼尔）的肺动脉高压患者进行了探究。 中位随访24个月显示，患者的血流动力学改善，右室功能改善，且右室功能的改善与PVR的降低成比例。 2021年，Am J Respir Crit Care Med发表的回顾性研究对新诊断的IPAH、HPAH及药物/毒物相关肺动脉高压患者进行探究，对比了接受不同靶向药物治疗方案患者的长期预后。 研究显示，三联治疗患者的5年生存率（91%）显著优于双联或单药治疗患者（61%，P<0.001）。
亚组分析显示：
?在高危患者中，三联治疗优于双药或单药治疗；
?在中危患者中，三联治疗优于双联治疗，双联治疗优于单药治疗；
?在低危患者中，双联治疗和单药治疗间的生存率无显著差异。 所有肠外应用PCAs的患者，三联治疗的生存仍显著优于其他治疗方案。 2021年，JACC杂志发表的随机对照试验纳入了各个亚类的肺动脉高压患者（123例起始三联治疗vs. 124例起始双联治疗）。患者进行马西腾坦+他达拉非+司来帕格/安慰剂治疗。 研究显示，起始三联治疗和起始双联治疗在26周后均可显著降低患者的PVR（主要终点），但两组之间并无显著差异。两组患者的6min步行距离及NT-proBNP（次要终点）较基线均有所改善，但组间也无差异。事后分析提示，起始三联治疗可能会改善患者的长期生存。 尽管研究的主要终点没有显著性差异，但也提供了起始口服三联治疗可能获益的相关证据。
图4 起始三联治疗 vs 起始双联治疗的疗效
结语
?若肺动脉高压患者进行靶向药物治疗后，仍评估为中危，则应由单药治疗加药为双联治疗，或由双联治疗加药为三联治疗。
? 若已使用ERA+PDE5i，可考虑加用司来帕格；
? 若进行三联治疗（包含司来帕格）后，仍未达到低危治疗目标，则加用静脉 PCAs。
?高危患者应接受包括静脉应用PCAs的联合治疗：
?最大程度的药物治疗应为包含静脉或皮下应用PCAs的三联药物治疗；
?对于联合用药证据尚不充分的肺动脉高压亚类，应考虑先进行单药治疗；
?三联治疗时应考虑患者不同的治疗反应、耐受程度及不良反应；
?目前尚缺乏高证据级别的随机对照研究揭示靶向药物三联治疗的获益，最佳的三联药物组合也尚待探索；
?三联治疗，尤其是起始三联治疗在疾病相关肺动脉高压患者中的获益尚缺乏高证据级别的相关研究。 资料来源： 中国医学科学院阜外医院, 何建国. 肺动脉高压三联治疗：临床证据与应用时机. GW-ICC 2021. 中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）.中华医学杂志. 2021; 101(1): 11-51. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20201008-02778.
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