学术争鸣|庄辉：HBV RNA作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策是否只有几步之遥?
编者按
HBV RNA作为一种新的血清标志物，其对慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈的预测价值是当前备受关注的研究热点。
《临床肝胆病杂志》于2022年第2期邀请庄辉教授撰文，探讨HBsAg和HBVRNA可否作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策这一热点问题，同时热忱欢迎广大读者就此议题踊跃参与讨论，来稿将陆续刊发。
多项研究证实, HBsAg消失与慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床预后改善有关。与病毒学抑制但无HBsAg消失的CHB患者比较, HBsAg消失的患者可进一步降低肝细胞癌(HCC)的风险。因此, HBsAg消失可作为CHB功能性(临床)治愈的替代指标。但有研究报告, CHB患者的肝细胞内存在HBV DNA整合, HBV被清除后, 整合的HBV DNA可表达HBsAg。因此, 在CHB患者的肝组织和血清中, 很可能持续存在由整合HBV DNA表达的HBsAg, HBsAg消失可能不是CHB康复或功能性(临床)治愈的替代指标。
近年来, 有研究报道, HBV RNA可作为肝内HBV cccDNA活性的替代指标。因此, HBV RNA有可能作为CHB患者核苷(酸)类似物(NUC)停药指标。近期, Alimentary Pharmacology & Therapeutics杂志针对HBV RNA能否作为CHB停药指标发表编者述评, 同时, 有关作者就此问题作了答复。本文现就HBsAg和HBV RNA能否作为CHB停药指标进行讨论。
1确证HBsAg消失可作为CHB患者的停药指标
目前, 确证HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)可以停药已成共识。如2018年美国肝病学会CHB指导建议：CHB患者被确证为HBsAg消失可考虑停药。2017年欧洲肝病学会HBV感染管理指南建议：确证HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)后, 应停止NUC治疗。2015年亚太肝病学会乙型肝炎管理指南建议：HBeAg阳性和阴性患者理想的治疗终点是HBsAg消失。我国2019年版CHB指南建议：HBeAg阴性CHB患者采用恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦治疗, HBsAg消失且HBV DNA检测不到后, 建议停药随访。
韩国Kim等对16家医院276例经NUC治疗至少6个月, 确证HBsAg消失至少2次检测, 间隔6个月, 其中131例为停药组, 145例为继续治疗组, 随访26.9个月, 两组HBsAg转阳率、HBV DNA再次检测到和HCC发病率无差异, 提示CHB患者经NUC治疗获得确证HBsAg消失后, 可以停药。
多项研究表明, HBsAg消失后巩固治疗半年或1年, HBsAg持续阴性率高。Chi等报告, 54例确证HBsAg消失(检测2次, 间隔6个月)的CHB患者, 中位数随访时间为1.6年, HBsAg持续阴性率为96%(51/54)。Alawad等对65例确证HBsAg消失(检测2次, 间隔6个月)的CHB患者平均随访9.6年, HBsAg持续阴性率为95%(62/65)。Yip等报告, 1846例确证为自发HBsAg消失的CHB患者(至少检测1次以上), 平均随访时间为1.9年, HBsAg持续阴性率为96%(1771/1864)；334例经NUC治疗获得确证HBsAg消失的CHB患者, 随访1.9年, HBsAg持续阴性率为96%(320/334)。Wu等报告, 238例经干扰素或干扰素与NUC联合治疗获得HBsAg消失(检测1次), 中位数随访时间为3.3年, HBsAg持续阴性率为94%(224/238)。Kim等随访110例经NUC治疗获得HBsAg消失的CHB患者(至少检测1次), 中位数随访时间为5.5年, HBsAg持续阴性率为93%(102/110)。上述研究表明, 经重复检测确证HBsAg消失, HBsAg持续阴性率可高达95%以上, 虽然确证HBsAg消失检测2次的最佳间隔时间尚不清楚, 但间隔6个月可能是合适的。
2HBV RNA检测不到能否作为CHB患者的停药指标？
2020年-2021年国际上发表了4项有关HBV RNA作为停药指标的研究。
我国侯金林团队报告, 应用评价队列(n=127), 停药时HBV DNA和HBV RNA均阴性患者, 随访4年, 临床复发率和病毒学复发率(HBV DNA＞2000 IU/mL)均为8.0%(2/25)；但在验证队列(n=40), 停药时HBV DNA和HBV RNA均阴性患者, 随访4年, 临床复发率和病毒学复发率分别为15.4%(2/13)和38.5%(5/13), 提示HBV RNA尚不能作为CHB患者的停药指标。
泰国Kaewdech等报告, 停药时HBV RNA＞2 log组和＜2 log组、HBsAg＞2 log组和＜2 log组的病毒学复发率(HBV DNA＞2000 IU/mL)和临床复发率(HBV DNA＞2000 IU/mL, ALT＞2×ULN)相当。但由于该文无停药时HBV RNA阴性和HBsAg阴性患者的病毒学复发率和临床复发率的资料, 因此, 难以确定HBV RNA能否作为CHB的停药指标。
我国香港Seto等纳入114例恩替卡韦治疗的无肝硬化CHB患者, 中位治疗时间为6.7年, 停药后随访48周, 停药时HBV RNA＞44.6 U/mL组、≤44.6 U/mL组和检测不到组的病毒学复发率(HBV DNA＞2000 IU/mL)分别为93.2%、52.1%和36.6%, 说明HBV RNA不能作为停药指标。
我国彭劼教授团队随访135例CHB患者, 对停药时HBV RNA＞20 000 cp/mL组、1000~19 999 cp/mL组和＜1000 cp/mL组随访6年, 3组累计生化学复发率(HBV DNA＞2000 IU/mL, ALT＞2×ULN)分别为100%、60.8%和23.8%。由于该研究未分析停药时HBV RNA检测不到的CHB患者的病毒学复发率和生化学复发率, 因此, 也难以确定HBV RNA能否作为停药指标。
3HBV RNA检测的临床意义和需要研究的问题
Wehmeyer等和Cornberg等对HBV RNA标志物的临床意义和需要研究的问题作了较全面总结。
(1) 检测血清HBV RNA的临床意义：①血清HBV RNA可反映HBV cccDNA和前基因组RNA(pgRNA)水平和转录活性；②NUC治疗时, 由于阻断pgRNA逆转录为HBV DNA, 因而HBV pgRNA升高；③HBV RNA水平可预测停药后病毒学反弹；④HBV RNA有可能用于监测cccDNA和/或pgRNA靶向药物的有效性。
(2) HBV RNA尚需研究的问题：①HBV RNA检测试剂必须标准化并进行验证, 以确保只测量HBV RNA, 而不是HBV RNA和HBV DNA的混合物。应说明检测到的HBV RNA类型(pgRNA、总HBV RNA、剪接RNA和截短RNA比例)。②应在更大样本、设计完善的队列中进行临床研究, 以评估其在监测抗病毒治疗应答和停药后复发。③应与其他生物学标志物(如HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和抗-HBc等)直接比较。④应考虑HBV RNA常规临床应用是否符合成本效益。
HBsAg和HBV RNA作为CHB患者停药指标的优缺点比较见表 1。
表1HBsAg与HBV RNA作为CHB停药标志物的优缺点比较
特点HBsAgHBV RNA各国指南推荐未推荐检测方法标准化标准化未标准化操作复杂性相对简便相对较复杂临床验证多项验证未经大样本验证成本效益相对较高相对较低
4小结
尽管HBV DNA整合可表达HBsAg, 但根据现有临床研究表明, 现阶段, HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)仍可作为CHB抗病毒治疗的停药标准。
(1) CHB经抗病毒治疗或自身免疫清除HBsAg后, 随访9.6年, 95%以上患者仍维持HBsAg阴性, 提示整合的HBV DNA无影响。
(2) 经长期治疗获得HBV DNA持续阴性和低水平HBsAg(＜10 IU/mL, 可能由整合DNA表达所致), 但停药后, 病毒学复发率和临床复发率较高, 说明是由cccDNA所致。此外, 也可能是整合的HBV DNA表达HBsAg水平较低, 使用现行的定量HBsAg试剂不能检测到。同时, 有研究报告PreS/S整合断点仅占20.0%, 且多为不同长度的HBV基因片段整合, 可能不能被现行HBsAg试剂检测到。对此尚需进一步研究。
引证本文
庄辉. HBV RNA作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策是否只有几步之遥?. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 285-287.
本文编辑：邢翔宇
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