煜煜生辉：ERBB2阳性转移性结直肠癌研究进展盘点
导读
ERBB2（也称为HER2）扩增见于约3%所有转移性结直肠癌（mCRC）和5% KRAS/NRAS野生型患者。最新的研究显示，ERBB2靶向治疗在ERBB2阳性mCRC患者中显示较好的抗肿瘤活性，将来可能为这部分患者提供新的治疗选择。ERBB2是mCRC治疗领域有希望的治疗靶点，本文对近年来在ERBB2阳性患者中开展的相关研究进展进行了总结和回顾。
少见靶点的靶向治疗推动mCRC领域进展
结直肠癌（CRC）是第三大癌症，占2020年全球新诊断癌症的10%。结直肠癌是第二大致命性癌症，9.4%的癌症相关死亡由CRC引起。相关研究显示，在接受标准治疗的情况下，mCRC患者的中位总生存期（OS）约为30个月。靶向罕见分子标志物的治疗包括BRAF、神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）、错配修复缺陷/高度微卫星不稳定和高水平肿瘤突变负荷，推动了结直肠癌领域的进展，改善了患者的生存（图1、图2）。
图1 mCRC靶向治疗公认或正在探索的生物标志物
图2mCRC领域生物标志物驱动的靶向治疗
有潜力的下一个靶点：ERBB2
ERBB2蛋白是表皮生长因子受体家族的成员之一，其他成员还包括ERBB1、ERBB3和ERBB4。ERBB2扩增可导致ERBB2酪氨酸激酶受体过表达，而导致信号通路异常激活，进而影响细胞迁移、生长和分化等。ERBB2扩增更可能起源于左侧结肠，与EGFR治疗的原发性和获得性耐药相关，并可能增加中枢神经系统转移风险。
临床前研究提示，ERBB2是mCRC患者潜在的治疗靶点。开发靶向ERBB2新型药物势在必行。虽然目前有几种ERBB2靶向治疗可用于ERBB2阳性乳腺癌和胃/胃食道肿瘤患者，但迄今为止，还没有获批可用于ERBB2阳性mCRC患者的靶向疗法。
ERBB2靶点及靶向治疗进展
ERBB2扩增的预后价值目前备受争议。有几项研究提示，与乳腺癌和胃癌类似，与ERBB2野生型相比，CRC中ERBB2扩增与侵袭性疾病和预后较差相关。但目前仍缺乏靶向ERBB2的有效疗法，目前有几种靶向ERBB2疗法，包括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但迄今为止尚未获批用于mCRC（图3）。
图3 用于ERBB2阳性mCRC的ERBB2靶向疗法
靶向ERBB2单克隆抗体包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，二者通过与受体细胞外结构域结合，抑制二聚化并促进抗体依赖性细胞毒性作用。靶向ERBB2的ADC药物包括T-DM1和DS-8201。TKI类药物包括拉帕替尼、吡咯替尼、sapitinib、图卡替尼和来那替尼。
01
有希望的联合模式：曲妥珠单抗联合TKI
多项临床研究正在评估ERBB2靶向药物在ERBB2阳性mCRC患者中的疗效。一项II期研究正在评估曲妥珠单抗+伊立替康在ERBB2阳性mCRC中的疗效。下表总结了多项研究结果，作者认为，ERBB2过表达发生率低限制了靶向治疗在mCRC中的进一步探索。
表 ERBB2靶向治疗相关研究及疗效
基于临床前研究，HERACLES-A研究后续将ERBB2引入作为临床治疗相关靶点，并得到HERACLES诊断研究的进一步证实。在该研究中，难治性ERBB2阳性、KRAS野生型mCRC患者接受曲妥珠单抗（4mg/kg序贯2mg/kg，每周1次）+拉帕替尼（1000mg，每天）治疗。结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为28%，中位无进展生存期（PFS）为4.7个月，中位总生存期（OS）为10.0个月。联合治疗的耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1级或2级。该研究显示，高水平ERBB2基因拷贝数与ORR和PFS更好相关。
有几项研究正在评估曲妥珠单抗+其他ERBB2 TKI的疗效。MOUNTAINEER研究是一项多中心、开放标签、II期单臂试验，旨在探索曲妥珠单抗+图卡替尼（新型ERBB2特异性TKI）在RAS野生型、ERBB2阳性mCRC患者中的疗效。研究纳入既往接受过化疗和VEGF抗体治疗的患者，入组患者接受图卡替尼（300mg，每天两次）+标准剂量曲妥珠单抗治疗。中期数据显示，23例可评估患者的ORR为52%，中位PFS为8.1个月，中位OS为18.7个月。治疗耐受性良好，2例（8%）患者发生3级AE，未观察到4级或5级AE。基于这些结果，MOUNTAINEER研究已进一步扩展并继续探索该联合方案的价值。
一项多中心II期研究初步结果显示，吡咯替尼（ERBB2/EGFR特异性TKI）+曲妥珠单抗治疗ERBB2阳性mCRC的ORR为27%，其中50%患者为KRAS野生型，60%为KRAS野生型患者。最常见的3级或以上AE为腹泻（73%）。
一项Ib期研究显示，泛ERBBTKI来那替尼+西妥昔单抗治疗在RAS/BRAF/PIK3CA野生型mCRC患者中基本无效。在11例可评估患者中，7例达到疾病稳定，其中4例为ERBB2扩增。一项多中心、3队列、II期NSABPFC-11研究正在进行中，将探索曲妥珠单抗+来那替尼对比西妥昔单抗+来那替尼在KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型、ERBB2扩增mCRC患者中的疗效。
02
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在其他突变野生型患者中更有效
目前有研究正在探索双ERBB2抑制剂的疗效。在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的IIa期MyPathway研究中，57例ERBB2阳性mCRC患者的ORR为32%，中位PFS为2.9个月，KRAS野生型和突变型患者的ORR分别为40%和8%。结果提示，KRAS突变状态与ERBB2靶向治疗相关。
II期TRIUMPH研究也评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的疗效。该研究纳入RAS野生型、ERBB2扩增（组织检测[通过IHC和/或FISH]或ctDNA检测[第二代测序，NGS]）mCRC患者。27例ERBB2阳性（经组织检测）和25例ERBB2阳性（由ctDNA检测）患者的ORR为分别为30%和28%，中位PFS分别为4.0和3.1个月。探索性分析显示，ctDNA中无RAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2突变患者比至少1种突变患者应答更好，组织检测阳性中，两组的ORR分别为44% vs 0%；ctDNA阳性队列中，两组ORR分别为37% vs 0%。
II期TAPUR篮子试验正在探索曲妥珠单抗+帕妥珠单抗用于ERBB2过表达/扩增经治mCRC的疗效。ORR结果为14%，这表明该联合方案确实显示出一定的抗肿瘤活性，但不太有效，可能是因为纳入RAS突变患者。
正在进行的多中心、随机、II期SWOG研究(S1613)正在入组RAS/RAF野生型ERBB2阳性mCRC患者，旨在评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比西妥昔单抗+伊立替康的疗效。
03
靶向ERBB2的ADC：对ERBB高表达患者更有效
ADC已在ERBB2阳性mCRC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。基于既往研究结果，研究者开展了HERACLES-B研究，以探索帕妥珠单抗+T-DM1在难治性RAS/BRAF野生型ERBB2阳性mCRC患者的疗效。结果显示，该联合治疗的ORR为10%，中位PFS为4.1个月。虽然没有达到ORR主要终点，但PFS与曲妥珠单抗治疗+拉帕替尼和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗相当。此外，帕妥珠单抗+T-DM1显示出良好的安全性，提示该方案治疗ERBB2阳性mCRC的潜在可能性。
DESTINY-CRC01试验探索了DS-8201在难治性RAS/BRAFV600E野生型ERBB2阳性mCRC患者的疗效。既往研究提示DS-8201在ERBB2低表达乳腺癌患者中也具有抗肿瘤活性，因此，要探索ERBB2表达与DS-8201在mCRC中疗效的相关性，本研究基于ERBB2扩增水平将入组患者分为3个队列：IHC3+或IHC2+和ISH+（队列A），IHC2+和ISH-（队列B），IHC1+（队列C）。所有患者均接受DS-8201治疗（6.4mg/kg，Q3W），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。结果显示，队列A的ORR为45.3%，ERBB2 IHC3+患者的ORR达到57.5%，而IHC2+和ISH+患者的ORR下降至7.7%。队列B或队列C无应答。队列A的中位PFS和中位OS分别为6.9个月和15.5个月，队列B的中位PFS和中位OS分别为2.1个月和7.3个月，队列C的中位PFS和中位OS分别为1.4个月和7.7个月。
HERACLES-B和DESTINY-CRC01的数据表明，对于ERBB2阳性mCRC患者，ADC药物是一种很有前景的治疗选择。此外，DESTINY-CRC01研究中，有30%患者既往接受过其他ERBB2靶向治疗，这提示，序贯ERBB2靶向治疗也可能为ERBB2阳性患者带来获益。
未来方向
多个新型ERBB2靶向疗法正在开发中。Zanidatamab(ZW25)是一种双特异性抗体，可与ERBB2受体两个不同区域结合，可有效增加与抗体的结合，改善受体内化。目前正在开展zanidatamab用于ERBB2阳性胃肠道肿瘤（包括mCRC）的I/II期研究。靶向ERBB2的新型ADC包括A166和ZW49，研究者正在开展这两种新药用于ERBB2阳性mCRC的I/II期临床研究。
参考文献：JohnH.Strickler，TakayukiYoshino，Rondell P.Graham,et al.DiagnosisandTreatmentof ERBB2 Positive Metastatic Colorectal Cancer A Review .JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2021.8196 Published online March3,2022
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