真金不怕火炼，中国创新药出海破局
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精彩的故事，刚刚拉开序幕。
撰文丨韩璐
过去10天，太平洋彼岸接连传来中国创新药的好消息。
历经3个月的审评推迟，传奇生物的西达基奥仑赛，拿到了美国FDA上市许可，成为第一款在美获批的、自主研发的CAR-T产品，也是中国第二款出海的抗癌新药。
天境生物的双特异性抗体TJ-CD4B，于近日获得FDA授予针对治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）的孤儿药资格认定，成为全球首款、也是迄今唯一一款获批临床并获得FDA孤儿药资格的Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体，在该赛道实现全球领跑。
一扫此前的阴霾。
数周前，国内同业的PD-1出海搁浅，业内士气一度低迷。有悲观者说，中国创新药企的黄金时代，提前结束了。
事实证明，真正有临床价值的中国创新药，依然大有可为；只要有真材实料，就能经过最严苛的审核，走向广阔天地。
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真金不怕火炼
一个月内，两款来自中国的创新药，为什么FDA给出截然不同的表态？
业内人士表示，FDA的监管标准并未改变。
就信达生物的PD-1信迪利单抗，FDA之所以没有放行，是基于三个疑虑：临床一线疗法已变，是否要补充新的头对头试验？采用中国单一临床研究数据，是否适用于美国患者？批准基本都以OS（总生存期）终点为主，以PFS（无进展生存期）终点申报是否足够？
而西达基奥仑赛能获批，是基于关键性临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果。
首先，该项研究在全球多地进行临床试验，不存在“单一”临床数据的问题；其次，在复发或难治性多发性骨髓瘤患者（既往接受过四种或者以上治疗）中，该疗法表现出优异的总缓解率。
拉长时间周期，回看第一款出海成功的中国创新药——百济神州的泽布替尼，会发现特征相似：临床试验国际化，数据过硬，都获得FDA突破性疗法认定。
与其揣测FDA的尺度，担忧内外各种天气，创新药企不如反求诸己，自问能否达到两个标准：
第一，真正拥有临床价值，在适应症的选择、靶点上的突破等，有差异化创新，能实现尚未满足的临床需求；
第二，布局国际多中心临床试验（MRCT），临床终点指标上有优势，数据多样性足以服人。
真金不怕火炼，只要能过这两关，好药总是不愁卖的。
正如弗若斯特沙利文大中华区合伙人兼董事总经理毛化所说，中国企业的出海能力，取决于自身实力。
同样是布局全球化，成立仅5年多的天境生物，起步时就已明确，要做差异化的源头创新，走的每一步都有全球的通盘考虑。
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创新始于临床
天境生物创始人臧敬五说过，创新药研发的起始点，应该是临床。
衡量一款创新药临床价值的重要标准，即是否满足临床需要，不论在原本缺医少药的疾病领域填补了治疗的空白，还是对比已获批的疗法，在安全性、有效性，甚至给药便捷性上更胜一筹。
像西达基奥仑赛，选了相对冷门的BCMA（B细胞成熟抗原）靶点，同时利用纳米抗体的特点，靶向两个不同的结合位点，在临床表现上有优势。
西达基奥仑赛的FDA获批，开了一个好头。更长远看，多款来自中国的创新药已蓄势以待。
以CD-47靶点为例，作为公认的下一个PD-1的热门靶点，它能破坏癌细胞逃避被检测和攻击，但也可能产生严重贫血等血液学副作用，不少临床研究因而被喊停。
天境生物的CD47来佐利单抗（TJC4），在早期研发设计时，就考虑到副作用的问题，通过特殊的抗体设计和筛选，降低对红细胞的影响，创造性解决溶血性贫血问题。这也是为什么它有望成为“同类最优”药物的关键所在。
不仅仅是来佐利单抗，天境生物用短短5、6年时间，打造出高度差异化且极具竞争力的全球创新管线，瞄准当前未被满足的临床需求。
例如，CD73抗体尤莱利单抗（TJD5），具有独特的结合表位和结构，能在无“钩状效应”的情况下稳定持续降低细胞结合CD73水平。
而双特异性抗体TJ-CD4B，即便在Claudin 18.2低表达的情况下，仍能与肿瘤病灶结合，在临床前研究中，其表现优于Claudin 18.2抗体和4-1BB抗体的抗肿瘤活性和更低的系统性毒性风险。
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在规则下起舞
FDA召开信迪利单抗的ODAC会议，被业界认为是给中国创新药企“上一堂公开课”，意在给以单一中国数据的申报做一次明确的规则阐述。
开展国际多中心临床试验，已逐渐成为创新药走向全球的常规动作。
根据CDE公开的数据，截至2021年7月，中国登记的国际多中心试验已达1126项，约占全部临床试验数量的8.31%。
恒瑞医药、百济神州、君实生物等创新药企“第一梯队”，越来越多地将临床试验延伸到海外，以此加速其产品全球化的进程。
虽为“新秀”，天境生物深谙国际惯例，提前布局出海。
其新药项目从研发早期就同步在中美两地开展临床试验，确保其数据积累的全球性，避免了因临床数据的区域性局限，为产品在美国乃至全球上市奠定基础。
其中，CD47单抗来佐利单抗（TJC4）和CD73单抗尤莱利单抗（TJD5）在中、美均处在临床II期，进度居于全球领先。
据介绍，天境生物计划，今年在中美同步开展8项新的临床试验、2项新的注册性临床试验、申报/通过5项临床研究申请。
中国创新药的出海之路，早已不是一两家药企“孤帆远航”，一支“中国舰队”正不断壮大。
举个硬核数据，2020年开始，中国对全球研发管线产品数量的贡献，跃至约14%，在全球排名第二，仅次于美国。
很多管线上，中国创新药已从“跟跑”到“并跑”，到某些领域“领跑”，不只是FDA已获批的两款新药。
出海基本盘，越来越扎实，已到了蓄势待发的时点。
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“走出去”正当时
就在这时，中国决策层恰支持走出去。
天时地利人和刚刚好。
春节前，九部门联合印发一份《“十四五”医药工业发展规划》（下称《规划》）中，明确将国际化发展全面提速，列为六项具体目标之一。
《规划》指出，要培育一批世界知名品牌；形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药企业。积极应对全球医药创新链、产业链、供应链重塑的新形势，深化产业国际合作，加快培育竞争新优势，更高水平融入全球创新网络和产业体系。
这样的目标，不只是简单的信心，更是基于中国创新药企实力的理性判断。
“坚持创新引领”的政策导向，将加速行业的高质量发展。
就像中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖所言，“跟随创新”、“微创新”在淡出资本的视线；坚守临床价值，真正具有创新实力的医药企业，会走得更远。
这个过程，会有阵痛。只有真正的创新者，才能走下去、走出去。
也要客观看到，创新药走向国际，要复杂得多，FDA过审只是开始，从Biotech进化为Biopharma，才能是最后的赢家。
这是两类不同的公司。
初创型的Biotech企业，往往只负责科学和技术创新，仅局限在研和发；Biopharma则要求线、能解决临床需求的差异化创新实力、经验丰富的管理团队以及充裕的现金流和自主造血能力。
中国企业出海势必要克服水土不服，提前布局、寻求合作伙伴，应对潜在挑战。
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出海未来可期
天境生物是国内最早提出转型Biopharma的创新药企之一，随着创新管线的临床进展，从人才、合伙伙伴、资金等方面，未雨绸缪。
两个多月前，行业被“看空”时，天境生物逆势宣布多项高管任命，国际知名肿瘤临床专家朱秀轩博士出任总裁及董事，领导其全球研发团队以加速创新管线的临床研发。
2020年，天境生物与艾伯维达成CD47单抗合作，交易总额高达29.4亿美元，刷新中国生物制药企业海外授权纪录。借助其国际化BD合作，天境生物获得了大量现金流形成了自己的造血能力。
成立5年多，其已获得融资金额将近10亿美元，在快速推进港交所及科创板的双重上市，为驶往全球化的“深海”，进一步畅通了融资渠道。
出海是一段马拉松，会有周期性波动，也会有阶段性挫折。
信达生物、传奇生物、百济神州、君实生物、天境生物、和黄医药等国产创新药出海的先驱，其探索都值得尊敬，不必以成败论英雄。
只要踏实做事，真正有创新能力，就有成功的底气，终究会赢得FDA这类权威的认可。
参考美股过去十年十倍股的概率看，无论中国还是美国，懂行的人会看好生物医药优质标的，长期的趋势就是往前走。
就像互联网、通讯等新兴行业，中国崛起的大势下，医药领域一样有机会诞生一批“Game-changer型”的大玩家。
观察刚登上全球舞台的中国创新药企，要有点耐心，精彩的故事才刚刚拉开序幕。
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